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北卡罗来纳州达勒姆 –
免疫疗法已经改变了癌症治疗,但由于复杂和困惑的原因,它们的成功受到限制。

Representation of MMTV-PyMT breast tumours with and without TMP195
therapy

特别是在乳腺癌中,只有少数患者甚至有资格接受免疫疗法治疗,大多数患者看不到什么好处。但是在由杜克大学癌症研究所领导的临床前研究中,研究人员概述了通过将乳腺癌肿瘤暴露于身体免疫系统来改善这些结果的潜在方法。

所有成功的新一代对抗癌症的免疫疗法,经常是未能作用于免疫系统的所有分支。这种治疗方法作用于自适应性的免疫系统,对外来细胞和患病细胞进行准确攻击。免疫系统的另一分支,被称为天然免疫,在整个免疫过程中可能不只是闲置着,实际上有可能促使肿瘤的生长。

本月出版的自然通讯杂志上,研究人员发现了一种参与调节乳腺癌生长和扩散的细胞酶。在小鼠身上进行测试,他们展示了一种关闭酶活性的方法,让T细胞发动免疫攻击。

Dana-Farber癌症研究所的研究人员近日在《Nature》杂志上发表了一项新的研究成果。一种化合物能够扭转先天免疫系统细胞的忠诚——把他们从肿瘤的推动者变成肿瘤的对抗者——使得小鼠乳腺肿瘤缩小并不再转移。当联合化疗或者其他免疫治疗期间,新化合物显著延缓了肿瘤的生长时间。作者表示,该研究发现了一种新的方法用来全面激活免疫系统来对抗癌症。

我们发现抑制这种酶的活性降低了肿瘤中巨噬细胞抑制癌细胞免疫攻击的能力,并且确实鼓励它们开始生产能够吸引更多癌症杀伤T细胞进入肿瘤的化学物质,Donald
McDonnell说。
,博士,杜克大学药理学与癌症生物学系主任。我们基本上可以将肿瘤暴露给免疫系统。

“最新形式的癌症免疫治疗方法影响T细胞的行为——白细胞是适应性免疫系统的一部分——“教”它们攻击肿瘤细胞或者消除这种攻击障碍”,这项研究的主要作者JennifeerGuerrier解释到,“这种策略对几种类型的癌症都有疗效,但是通常只有一小部分的患者受益。我们想知道如果利用免疫系统的两个方面作用是否可以产生更卓越的结果。”

McDonnell及其同事,包括主要作者和合作者Luigi
Racioppi,MD,Ph.D。报道,一种名为CaMKK2的激酶或酶在人乳腺肿瘤的巨噬细胞中高表达。他们进行了一系列探索性研究,揭示了该分子作为乳腺癌治疗靶点的潜在用途。他们与北卡罗来纳大学教堂山分校的同事合作,开发了一类新的药物,可以抑制小鼠体内人类乳腺肿瘤的生长。

这项新研究的靶标是被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的先天免疫系统细胞。它们经常被发现深深嵌入在肿瘤中,尽管它们是身体防御疾病的免疫系统的一部分——但是它们经常促进肿瘤的生长。在这一过程中,它们对肿瘤发出的信号也产生响应。

这种分子的使用不仅通过增加肿瘤杀伤T细胞的积累,而且通过降低肿瘤抑制T细胞活性的能力来抑制肿瘤生长,McDonnell说。它正在解决两个问题,比如我们无法进入酒吧,如果我们这样做了,我们就无法喝酒。现在我们可以做到这两点。

巨噬细胞扮演的角色——无论是保护或者破坏性的——取决于它们所处环境所发出的信号。例如,在伤口愈合中,巨噬细胞集结免疫系统元素清除受损组织,恢复受影响的区域。而肿瘤巨噬细胞为了自身目的劫持了部分支持功能,所以,癌症有时被称为不会愈合的伤口也不是没有道理的。

McDonnell表示正在进行其他研究,目标是在未来18个月内获取数据以在乳腺癌患者中开展临床试验。

在之前的研究中,dana-farber研究所的研究人员发现,一种被称为TMP195的化合物可以将TAM从协助肿瘤生长转变成对抗肿瘤生长。TMP195一个选择性的,最新型的,IIa
HDAC抑制剂,通过在TAMs中改变基因功能从而转变巨噬细胞的反应。

在这次研究中,研究人员发现TMP195大幅度降低了小鼠乳腺肿瘤的肿瘤生长率。接下来,研究人员将TMP195与不同的化疗方案或者一种被称为T细胞免疫检查点阻断的免疫疗法相结合。在这两种情况下,联合用药比单独使用TMP195能更持久的缓解乳腺癌生长速度。

“一旦发生转换,巨噬细胞就成为免疫系统攻击肿瘤的协助者”
Dana-Farber研究所的资深作者医学博士Anthony Letai说“我们的研究证明IIa
HDAC抑制剂可以有效的开发巨噬细胞的抗肿瘤潜力。”

“癌症治疗的未来可能涉及到作用于先天免疫和适应性免疫系统的组合疗法,以及作用于癌症本身的其他疗法,例如化疗,放射治疗,或者靶向治疗,”。Anthony
Letai表示,“能够让先天免疫系统加入到对癌症的治疗方案中,是一个令人兴奋的新方向。”

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